Артриты при этих состояниях относятся к истинно аллергическим поражениям суставов. Известно, что в основе сывороточной болезни лежит иммунокомплексный механизм, связанный с формированием антител против введенного в организм чужеродного белка. Подобного рода реакция антиген - антитело возникает при применении лечебных сывороток (противостолбнячной, противодифтерийной и др.) и переливании цельной крови. Аналогичная ситуация может создаваться при лекарственной болезни . Хотя сами по себе лекарства являются гаптенами, будучи введенными в организм и соединяясь с белками крови и тканей, они становятся полными антигенами. Комплексы антиген - антитело откладываются преимущественно в эндотелии сосудов многих органов и систем, в том числе и в суставах, вызывая ряд патологических реакций. Так, ИК, содержащие антитела IgM и IgG, связывают и активируют компоненты системы комплемента. Это ведет к хемотаксису нейтрофилов, высвобождению из них лизосомных ферментов и повреждению ими стенок сосудов, что клинически выражается в появлении петехий и кровоизлияний. Кроме того, накопление в очаге поражения таких вазоактивных веществ, как гистамин, серотонин, брадикинин, медленно реагирующая субстанция анафилаксии и другие, обусловливает дилатацию сосудов, пропотевание белков и жидкости из сосудистого русла в ткани и появление отека. Некоторые медиаторы аллергических реакций вызывают хемотаксис эозинофилов, бронхоспазм и др.

В развитии аллергических реакций немедленного типа, включая и те, которые проявляются бронхоспазмом, большая роль отводится IgE, которые, быстро связываясь, с одной стороны, с антигеном, а с другой - со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов, способствуют дегрануляции их и высвобождению гистамина и других веществ, участвующих в аллергическом ответе.

Симптомы Сывороточной и лекарственной болезни:

Аллергические реакции могут развиться сразу же после введения сыворотки или лекарств, проявляясь бронхоспазмом, шоком, иногда заканчиваются летально. В большинстве случаев клиническая картина развертывается через 4-10 дней после введения антигена и характеризуется множественной симптоматикой. Появляются лихорадка, отек лица, распространенная крапивница или эритематозная сыпь, особенно выраженные на местах инъекций, если антиген вводился парентерально. Могут быть боли в животе, тошнота, рвота, признаки бронзоспазма, лимфаденопатия, тахикардия, аритмия, перикардит, нарушения со стороны нервной системы и почек вследствие сосудистых поражений. У 80 % больных отмечаются миалгии, полиартралгии или артриты преимущественно крупных суставов, где определяется выпот, содержащий большое количество нейтрофильных лейкоцитов. Эти признаки постепенно уменьшаются в течение 7-14 дней после прекращения контакта с антигеном, но могут появляться вновь и быть более бурными при его повторном введении.

В крови отмечаются лейкоцитоз, эозинофилия, в ряде случаев умеренное увеличение СОЭ (20-25 мм/ч); в моче при вовлечении в процесс почек в небольшом количестве выявляется белок, а также эритроциты, цилиндры.

Диагностика Сывороточной и лекарственной болезни:

Диагностика артрита при сывороточной болезни не трудна, поскольку, как правило, имеются четкие указания на связь процесса с введением аллергена, характерная общая клиническая картина и симптомы быстро обратимого воспаления суставов. При лекарственной аллергии, особенно развивающейся на фоне системных заболеваний (РА, СКВ, дерматомиозит и др.), дифференциальная диагностика суставного и кожного синдромов от проявлений основного заболевания не всегда проста. У больных, которые обычно одновременно принимают множество лекарств, не всегда легко определить причинный агент аллергической реакции.

Лечение Сывороточной и лекарственной болезни:

При развившейся реакции необходимо стремиться уменьшить антигенное действие введенного препарата. Если аллерген был назначен подкожно или внутримышечно, то обкалывают место инъекции 0,5 мл раствора адреналина 1:1000. Парентерально вводят антигистаминные средства: 5 мл 1 % раствора димедрола внутримышечно или 1-2 мл 2 % раствора супрастиня внутримь.шеч;!0 или внутривенно 2-3 раза в день, глюконат кальция внутрь или внутривенно, в тяжелых случаях 40 мг преднизолона/сут, салицилаты.

Профилактика Сывороточной и лекарственной болезни:

Необходимо тщательно изучать анамнез у каждого больного (наличие аллергических реакций и их характер), соблюдать принципы десенсибилизации при введении лечебных сывороток и крови, осторожно назначать лекарства людям, склонным к аллергическим реакциям, избегать одновременного назначения множества лекарственных препаратов, что увеличивает риск развития аллергических реакций. Следует опасаться побочных реакции у больных с нарушением функции жизненно важных органов (печень, почки и пр.), ответственных за метаболизм и выведение лекарственных препаратов из организма.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Сывороточная и лекарственная болезнь:

Ревматолог

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Сывороточной и лекарственной болезни, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, изучат внешние признаки и помогут определить болезнь по симптомам, проконсультируют Вас и окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом . Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.

Как обратиться в клинику:
Телефон нашей клиники в Киеве: (+38 044) 206-20-00 (многоканальный). Секретарь клиники подберет Вам удобный день и час визита к врачу. Наши координаты и схема проезда указаны . Посмотрите детальнее о всех услугах клиники на ее .

(+38 044) 206-20-00

Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу. Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.

У Вас? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно. Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни . Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом. Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача , чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.

Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации , возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой . Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию в разделе . Также зарегистрируйтесь на медицинском портале Euro lab , чтобы быть постоянно в курсе последних новостей и обновлений информации на сайте, которые будут автоматически высылаться Вам на почту.

Другие заболевания из группы Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани:

Лекарственная болезнь. (ЛБ)

Вопрос о теоретическом риске, который берет на себя врач при любом лечении, в том числе и лекарственными препаратами, приобрел особую известность в связи с наблюдаемыми в последние годы осложнениями. Профессор Георгий Мандраков так говорит: «Лекарство – это символ целей преследуемых медициной и возможностей, которыми она располагает для достижения этих целей».

В настоящее время мы располагаем огромным количеством лекарственных препаратов, у нас имеются наиболее мощные специфические лекарства, применение которых излечивает и возвращает к жизни миллионы людей. Однако широкое применение лекарственных препаратов, назначение поддерживающих и непрерывных терапий при некоторых заболеваниях (коллагенозы, заболевания крови) обусловило появление множества побочных эффектов лекарств. На наших глазах учащаются заболевания, которые ранее были большой редкостью (кандидозы, глубокие микозы) и появляются новые еще мало известные патологические состояния. Итак, как вы уже поняли из вступительного слова тема сегодняшней лекции -- ЛБ.

Мы должны сегодня разобрать следующие вопросы:

определение понятия, его правомочность.

разобрать вопросы этиологии и патогенеза.

остановиться на особенностях лекарственной аллергии.

остановиться на вопросах классификации

разобрать клинику ЛБ, поражение отдельных органов и систем при ЛБ

Разобрать клинику анафилактического шока – как самой грозной формы ЛБ

методы диагностики ЛБ

Лечение и профилактика ЛБ

Термин ЛБ был впервые предложен в 1901 году отечественным ученым Аркиным Ефимом Ароновичем (он обратил внимание что при втирании серно-ртутной мази у больного одновременно с сыпью появились тяжелые признаки поражения всего организма (анорексия, астения, лихорадка, диспепсические расстройства и т.д.). Отсюда он закономерно высказал мнение что эта болезнь, которая вызвана лекарственным веществом и в ней сыпь играет роль лишь внешнего проявления. Эти лекарственные поражения нельзя называть сыпями, как было бы неправильно корь назвать папулезной, а скарлатину – эритематозной сыпью.

Первая половина ХХ века характеризовалась успехами химиотерапии. В арсенал лечения входили производные хинолина, бензола, пирозольные, сульфаниламидные препараты, антибиотики. Одновременно во врачебной практике накапливалось все более число описаний осложнений от их применения. Обобщение этих данных показало, что эти осложнения совершенно различные по механизму возникновения, патологическим изменениям и клиническим проявлениям.

Большее разнообразие осложнений лекарственной терапии на позволяло привести их к единой нозологической форме, но было совершенно очевидно, что воздействие лекарства на организм -- это сложное биологическое явление, обусловленное многими механизмами, т.е. возникло понятие о побочном действии лекарств.

А.Н.Кудрин в 1968 г на 1 Международном симпозиуме по побочным действиям лекарственных препаратов все медикаментозные осложнения делят на следующие группы:

истинно побочные действия лекарственных препаратов

токсические эффекты лекарственных препарат

осложнения, связанные с внезапной отменой лекарственного препарат

индивидуальная непереносимость лекарственного препарат

Остановимся на этих понятиях.

Под побочным действием лекарств – понимают нежелательное действие лекарственного препарата, обусловленное его структурой и свойствами, которые он оказывает на организм наряду с основными его действиями.

Токсические эффекты лекарств – могут быть обусловлены передозировкой, ускоренным насыщением организма, быстрым введением средних и даже минимальных доз, недостаточной функцией органов выделения (ХПН) или нарушением процессов обезвреживания их в организме (при первичной печеночной недостаточности).

Осложнения вследствие быстрой отмены лекарств (синдром отмены, обстиненции) – при быстрой отмене некоторых сильнодействующих средств возникают болезненные симптомы, которые тяжело переносятся больными, среди которых синдром отмены. он характеризуются обострением тех симптомов, для устранения которых было проведено лечение.

Индивидуальная непереносимость лекарств – выражается в необычной извращенной реакции организма на обычные дозы лекарств, безвредных для большинства людей. Индивидуальная непереносимость – это болезнь измененной реактивности организма. К индивидуальной непереносимости относятся идиосинкразия и аллергическая реакция.

Идиосинкразия – это генетически обусловленное, своеобразное реагирование на данное лекарство при первом его приеме. Причиной идиосинкразии является недостаточное количество или низкая активность ферментов. Например недостаток фермента глюкозо-6-фосфатДГ в ответ на прием некоторых лекарств (хинидина, СА препаратов, аспирина, пиразалоновых, антибиотиков) приводит к развитию гемолитический анемии.

Аллергические реакции – это наиболее частая причина непереносимости лекарственных препаратов. Термин «аллергия» впервые был введен венским педиатром Пиркетом в 1906 г. Под АЛЛЕРГИЕЙ в настоящее время понимают измененную чувствительность организма на действие данного вещества, параспецифическим путем или вследствие наследственной высокой чувствительности организма. ЛБ это одна из наиболее значимых клинических форм аллергической реакции организма на медикаменты.

Продолжая развитие учения о ЛБ Landsteiner, который экспериментально доказал антигенность простых химических соединений и этим самым укрепил теоретическую основу о единстве механизмов реагирования организма на вещества небелковой природы. В нашей стране нозологическую очерченность ЛБ обосновал Тареев Е.М. в то же время до сих пор продолжается обсуждение о правомочности применения термина ЛБ. Такие авторы как Адо В.А., Бунин предлагают термином ЛБ обозначать всю группу нежелательных последствий активной лекарственной терапии, т.е. использовать его в качестве группового, а не нозологического понятия.

Однако, к настоящему времени собрано достаточное количество убедительных и неоспоримых фактов, подтверждающих нозологическую очерченность этого заболевания (это работы Северовой, Насоновой, Семенкова, Мондракова).

Итак, сто же понимают под ЛБ?

ЛБ – это своеобразная, стойкая неспецифическая реакция организма, возникающая при применении терапевтических или разрешающих (малых) доз медикаментов и проявляющаяся разнообразными клиническими синдромами. Частота ЛБ по данным отечественных авторов составляет 7-15%, по данным зарубежных авторов 18-50%.

Этиология.

По сути любой лекарственный препарат может принести к лекарственной аллергии. Наиболее частой причиной ЛБ являются антибиотики (33%). Из них на долю пенициллинов приходится около 58,7%, БИЦИЛЛИНОВ 18,5%, стрептомицина 15%. На втором месте – сыворотки и вакцины – 22,8%, на 3 – транквилизаторы 13,6%, на 4-гормоны – 10%, на 5 – анальгетики, СА препараты, на шестом – спазмолитические – 2,7% и анестезирующие – хинин, хинидин, СГ, препараты золота, салицилаты, витамины и др.

Частота поражений в результате фармакотерапевтический средств помимо самих лечебных свойств препарата и ответа организма при их применении, зависит от многих других факторов:

бесконтрольное применение лекарственных препаратов как врачами, так и самими больными

ЛБ чаще всего возникает в предварительно пораженном заболеванием организме, основное заболевание изменяет реактивность организма, а измененная реактивность обуславливает неожидаемые эффекты при применении лекарственных препаратов.

важной причиной развития ЛБ является полипрагмазия, которая создает условия для поливалентной сенсибилизации

несомненную роль играет питание, которое при применении лекарственных препаратов может изменять реактивность организма и переносимость лекарственных препаратов

возраст играет немаловажную роль в возникновении ЛБ. Издавна известна более высокая чувствительность детей к барбитуратам, салицилатам, у пожилых – к СГ. Это связано с недостаточным развитием в детском возрасте, понижением в пожилом возрасте – энзимных систем, принимающих участие в расщеплении и обезвреживании некоторых веществ.

важен вопрос о лекарственных генетических поражениях и генетической обусловленности ряда лекарственных поражений.

степень и темп сенсибилизации организма отчасти зависит от путей введения лекарств. Так, местные аппликации и ингаляции наиболее часто вызывают сенсибилизацию. При в\в введении сенсибилизация организма меньше, чем при в\м и в\к введениях.

Патогенез. Как мы уже договорились ЛБ – это одна из клинических форм лекарственной аллергии. Большинство лекарственных препаратов – это простые химические соединения. Они являются неполноценными антигенами (гаптенами), способными реагировать с имеющимися в организме антителами, но сами не могут вызвать их образование. Лекарственные препараты становятся полноценными антителами только после связи с белками тканей организма. При этом образуются комплексные (конъюгированные) антигены, которые и вызывают сенсибилизацию организма. Другие же лекарственные препараты уже без расщепления играют роль гаптенов (левомицитин, эритромицин, диакарб). При повторном введении в организм эти гаптены часто могут соединятся с образовавшимися антителами или сенсибилизированными лейкоцитами уже самостоятельно без предварительного связывания с белками. Эти участки могут оказаться одинаковыми у различных лекарственных препаратов. Они получили название общих или перекреснореагирующих детерминант. Поэтому при сенсибилизации к одному препарату, могут возникнуть аллергические реакции и на все другие лекарства, имеющих ту же детерминанту. Лекарства имеющие общую детерминанту:

пенициллин (природные, полусинтетические – оксациллин, карбенициллин, цефалоспорины), общей детерминант ой для них является бетта-лактамное кольцо. Если у больного положительная аллергическая реакция на природные пенициллины, то ему нельзя назначать бетта-лактамы (цепорин и др)

новокаин, парааминосалициловая кислота, СА, имеют общую детерминанту – анилин (фениламин)

перорально гипогликемические препараты (бутамид, букарбан, хлорпропамид), дизурические тиазидовые (гипотиазид, фуросемид), ингибиторы карбангидразы (диакарб) имеют общую детерминанту – бензол-сульфонамидную группу.

нейролептики (аминозин), противогистаминные (дипразин, пипольфен), метиленовый синий, антидепресанты (фторацизин), коронарорасширяющие (хлорацизин, нанахлозин), антиаритмические (этмозин) и др имеют общую детерминанту – фенотиазеновую группу

йод натрия или калия, р-р Люголя, йодсодержащие контрастные препараты – йод.

Вот почем у большинства больных наблюдается поливалентная сенсибилизация к нескольким препаратам.

Итак, для развития ЛБ (аллергии) необходимы 3 ступени:

превращение лекарственного препарата в такую форму, которая может реагировать с белками

с белками организма с образование полноценного антигена

иммунная реакция организма на этот комплекс, ставший чужеродным в виде образования антител через образование иммуноглобулинов.

Таким образом, под влиянием лекарственного препаратов происходит специфическая иммунологическая перестройка организма. Выделяют следующие стадии аллергических проявлений:

преиммунологическую – образование полных (полноценных) аллергенов (антигенов)

иммунологическую – на территории шоковых органов происходит реакция антиген-антитело. Реакция эта строго специфична и вызывается только введением специфического аллергена

патохимическую – в результате образования комплекса антиген-антитело высвобождается до 20 биологических активных веществ (гистамин, гепарин, серотонин, кинин). Реакция не специфична.

патофизиологическую – проявляется патогенетическим действием БАВ на различных органах и тканях.

Различают аллергические реакции немедленного и замедленного типов. Реакция немедленного типа связана с наличием в крови циркулирующих антител. Это реакция возникает через 30-60 мин после введения лекарственного препарата и характеризуется острым проявлением: местным лейкоцитозом, эозинофилией. Реакция замедленного типа обусловлена наличием антител в тканях и органах,Ю сопровождается местным лимфоцитозом, возникает через 1-2 суток после приема лекарственного препарата. В основу этой классификации положено время появления реакции после введения лекарственного препарата. Однако она не охватывает всего разнообразия проявлений аллергии. Поэтому существует классификация аллергических реакций по патогенетическому принципу (Адо 1970, 1978). Все аллергические реакции делятся на истинные (собственно аллергические реакции) и ложные (псевдо аллергические реакции, не иммунологические). Истинные подразделяются на химергические (В-зависимые) и китергические (Т-зависимые), в зависимости от характера иммунологического механизма. Истинные аллергические реакции имеют иммунологическую стадию в своем развитии, ложно- не имеют. Химергические аллергические реакции вызываются реакцией антиген с антителом, образование которых связано с В-лимфоцитами, китергические – соединением аллергена с сенсибилизированными лимфоцитами.

Особенности лекарственной аллергии:

зависимость ее от вида лекарственного препарата или от так называемого индекса сенсибилизации. Например, фениэтилгидантоин вызывает аллергию почти всегда (индекс сенсибилизации 80-90%, у пенициллина -- 0,3-3%)

развитие Лекарственной аллергии зависит от индивидуальных способностей организма, в которой больное значение имеют генетические факторы. Например, дети реже страдают лекарственной аллергией, чем взрослые. Чаще лекарственная аллергия развивается у больных (т.е. на фоне основного заболевания), чем у здоровых. Больные СКВ особенно подвержены лекарственной аллергии. Бронхиальная астма чаще развивается у лиц, имеющих дефицит Ig E, простогландинов и т.д.

для развития лекарственной аллергии большое значение имеет предшествующая сенсибилизация, особенно веществами белковой природы.

преимущественная локализация аллергической реакции независимо от способа введения лекарственного препаратов: СА, золото- повреждают костный мозг, сои тяжелых металлов – токсико-аллергический гепатит.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛБ: по остроте возникновения выделяют 2 формы:

Острые формы

анафилактический шок

бронхиальная астма

острая гемолитическая анемия

отек Квинке

вазомоторный ренит

Затяжные формы

сывороточная болезнь

лекарственные васкулиты

синдром Лайела и др.

По тяжести течения различают 3 степени

легкая (зуд, отек Квинке, крапивница) симптомы исчезают через 3 дня после назначения антигистаминных препаратов

средней тяжести (крапивница, экзематозный дерматит, многоформная эритема, лихорадка до 39, поли- или моноартрит, токсико-аллергический миокардит). Симптомы исчезают через 4-5 дней, но требуют назначения глюкокортикоидов в средний дозах 20-40 мг.

тяжелая форма проявляется анафилактическим шоком, эксфолиативным дерматитом, синдромом Лайела, присоединяются поражения внутренних органов (миокардит с расстройствами ритма, нефротический синдром). Все симптомы исчезают через 7-10 дней после сочетанного назначения не только глюкокортикоидов, но и иммуномодуляторов, антигистаминных.

Ранние проявления ЛБ очень разнообразны и мало специфичны, что нередко затрудняет их правильную оценку. Среди них наблюдается общее ухудшение самочувствия, недомогание, слабость, апатия, обычно необъяснимых течением основного заболевания. может быть головная боль, головокружение, диспептические расстройства и т.д. также чрезвычайно разнообразны клинические синдромы ЛБ, Полосухина образно выражаясь, говорит, что проявления ЛБ многообразные и неожиданные. Из множества описанных синдромов, мы остановимся лишь на тех, которые имеют наибольшее клиническое значение, как часто встречающиеся или тяжело протекающие, опасные для жизни.

Анафилактический шок.

Впервые понятие «анафилаксия» было сформулировано в 1902 году Рише и Портье, как необычная реакция организма собак на повторное введение им экстракта из щупалек акпениб. В 1905 году аналогичную реакцию на повторное введение лошадиной сыворотки у морских свинок описал Сахаров.

Анафилаксия – это состояние, противоположное защите организма от действия токсических продуктов.

Анафилактический шок – это вид лекарственной аллергии немедленного типа, возникшей на повторное введении медикамента в организм больного. Причиной анафилактического шока могут быть все применяемые в настоящее время лекарственные препараты. Наиболее часто анафилактический шок развивается на введение антибиотиков (пенициллин 0,5-16%). Доза пенициллина,вызываемого шок может быть крайне мала. Например описан случай шока на следы пенициллина в шприце, оставшегося в нем после того, как шприц, использованный для введения пенициллина одному больному, промыли прокипятили, сделали им инъекцию другого препарата больному, чувствительному к пенициллину. Описаны случаи анафилактического шока на введение рентген контрастных веществ, релаксантов, анестетиков, витаминов, инсулина, трипсина, гормонов паращитовидной железы. Анафилактический шок характеризуется резким падение сосудистого тонуса, возникшим в непосредственной связи с введением лекарства и приводящим к жизненно опасным циркуля торным и некротическим изменениям в тканях жизненно важных органов – мозга, сердца, почках и т.д.

Лекарственный анафилактический шок возникает через 3-30 мин после введения лекарственного препарата. Клинические признаки разнообразны. В зависимости от тяжести различают 3 степени анафилактического шока. Тяжесть шока обусловлена степенью нарушения кровообращения и функции внешнего дыхания. При легком течении анафилактического шока наблюдается короткий продромальный период 5-10 мин, который характеризуется появлением зуда, уртикальной сыпи, гиперемии кожи, отека Квинке, отека гортани с осиплостью голоса вплоть до афонии. Больные успевают пожаловаться на боль в грудной клетке, головокружение, нехватку воздуха, ухудшение зрения, онемение пальцев, языка, губ, болей в животе, поясничной области.

Объективно: бледность кожных покровов, цианоз, пульс нитевидный, бронхоспазм с дистанционными свистящими хрипами, рвота, жидкий стул. АД 60\30 - 50\0 мм рт ст тоны сердца едва прослушиваются, экстрасистолы.

ПРИ АНАФИЛАКСИЧЕСКОМ ШОКЕ средней тяжести отмечаются определенные симптомы предвестники: слабость, беспокойство, страх, головокружение, боли в сердце, рвота, изжога, удушье, крапивница, отек Квинке, судороги. Вслед за этим – потеря сознания, холодный липкий пот, кожа бледная, цианоз, зрачки расширены, пульс нитевидный, аритмичный, АД не определяется, тонические и клонические судороги, носовые, маточные и желудочковые кровотечения, за счет активации фибринолиза и выброса гепарина тучными клетками.

ТЯЖЕЛОЕ ТЕЧЕНИЕ АНАФИЛАКСИЧЕСКОГО ШОКА характеризуется отсутствием продромального синдрома, внезапной потерей сознания, судорогами и смертью.

По ведущему синдрому в клинической картине различают 5 варианта анафилактического шока:

гемодинамический

асфиксический

церебральный

абдоминальный

тромбоэмболический

Послешоковый период продолжается 3-4 недели. Больные, перенесшие шок, длительное время ощущают слабость, ухудшение памяти, головную боль. Их также могут беспокоить боли в сердце, одышка, тахикардия, вследствие развития миокардита и повреждения миокарда, симптомы поражения почек (повышение АД, никтурия, гематурия, протеинурия), печени – увеличение печени, желтуха, зуд. В послешоковом периоде могут развиваться инфаркт миокарда, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, менингоэнцефалит, полиартрит, арахноидит. Причиной смерти при анафилактическом шоке могут быть:

острая сосудистая недостаточность

асфиксия из-за отека гортани, бронхоспазма

тромбозы сосудов мозга и сердца

кровоизлияния в жизненоважные органы – гол. Мозг

за последние 3-5 лет частота смертельных исходов при анафилактическом шоке составляет 0,4 на 1 млн населения в год (от пенициллина 1 смертельный исход на 7,5млн инъекций, рентгенконтрастые вещества около 9 на 1 млн урологических исследований.

СЫВОРОТОЧНАЯ БОЛЕЗНЬ.

Это довольно частый синдром лекарственной болезни. В настоящее время насчитывается более 30 препаратов, которые могут вызвать сывороточную болезнь. этот синдром сходен с истинной сывороточной болезнью, вызываемой гетеролитический или гомологический сывороток, выделяют легкую, тяжелую и анафилактическую формы сывороточной болезни. Развитию острой реакции предшествует инкубационный период 7-10 суток от момента введения лекарственного препарата. Продромальный период характеризуется гиперемией, гиперестезией кожи, увеличением л\у, высыпаниями в местах введения лекарственных препаратов.

Острый период. Характеризуется повышением температуры до 39-40, полиартралгией, обильной уртикальной и сильно зудящей сыпи. Сыпь может носить эритематозный, папулезный, папуловезикулезный, геммарогический характер, появляется полиартрит, отек Квинке, нередко диагностируется миокардит, полиневрит, диффузный гломерулонефрит, гепатит. Острый период продолжается 5-7 суток, при тяжелом течении до 2-3 недель. Осложнения редки. Клиническая картина при сывороточной болезни при повторном введении лекарственного препарата зависит от срока, прошедшего после первого введения. Если этот период равен 2-4 недели, то сывороточная болезнь развивается немедленно после введения лекарственного препарата и протекает тяжело в виде развития отека, воспаления по типу феномена Артюса в местах инъекций и лихорадки, сыпи, артралгии или анафилактического шока.

КРАПИВНИЦА И ОТЕК КВИНКЕ характеризуются мономорфной сыпью первичный элемент которой волдырь, представляет собой остро возникающий отек сосочкого слоя дермы. Заболевание начинается внезапно с интенсивного зуда кожи. Затем в местах зуда появляются гиперемированные участки сыпи, выступающие над поверхностью. Если общая продолжительность более 5-6 недель, то говорят о хронической форме крапивницы способной к рецидиву с мучительным зудом, присоединением папулезной сыпи, гнойников и других элементов.

Отек Квинке характеризуется отек дермы и подкожной клетчатки и даже иногда распространяется на мышцы. Отек Квинке – это гигантская крапивница. Локальные поражения наблюдаются в местах с рыхлой клетчаткой, излюбленная локализация – губы, веки, слизистые оболочки полости рта (язык, мягкое небе, миндалины). Опасным является отек Квинке в области гортани, который встречается в 25% всех случаев. При возникновении отека гортани – охриплость голоса, «лающий» кашель, затем затруднение дыхания, инспираторно-экспираторная одышка, дыхание шумное стридарозное, цианоз лица, больные мечутся, беспокойные. Если отек распространяется на трахею, бронхи, то развивается бронхоспастический синдром и смерть от асфиксии. При легкой и средней тяжести отек гортани продолжается от 1 часа до суток. После стихания острого периода некоторые время остается осиплость голоса, боль в горле, затрудненное дыхание, в легких выслушивается сухие хрипы. При локализации отека на слизистых ЖКТ – абдоминальный синдром, который начинается с тошноты, рвоты, присоединяются острая боль, сначала локальная, затем по всему животу, сопровождается метеоризмом, усиленной перистальтикой. В этот период может наблюдаться положительный симптом Щеткина-Блюмберга. Заканчивается приступ профузным поносом. Абдоминальный отек в 30% сопровождается кожными проявлениями. При локализации отека на лице в процесс могут вовлекаться серозные мозговые оболочки с появлением менингиальных симптомов и судорог.

Таким образом, клиническая картина и тяжесть процесса определяется локализацией патологического процесса и степенью его интенсивности. Поражение кожи – это наиболее частая форма ЛБ, характеризуется различными поражениями: зуд, эритематозная сыпь, макулопапулезная, кореподобная, экземаподобная сыпь, эксудативная многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Лайела и др. Обычно высыпания появляются на 7-8 сутки после начала приема лекарств. Чаще всего они вызываются СА препаратами, эритромицином, гентамицином, барбитуратами, препаратами золота. Сыпь исчезает через 3-4 дня после отмены препарата.

Из всех кожных проявлений ЛБ хочется остановиться на синдроме Лайела. Синдром Лайела – это токсический эпидермальный некролиз – тяжелое буллезное заболевание с тотальным поражением кожи и слизистой. Заболевание начинается остро в течение нескольких часов или дней после приема лекарств (амидопирин, аспирин, букарбан, а\б, анальгетиков), иногда внезапно как острое лихорадочное инфекционное заболевание. появляются пузыри величиной с грецкий орех, которые лопаются, образуя эрозии, в дальнейшем вливаются, занимают большие участки на коже туловища, конечностях, некротизированный эпителий отторгаясь образует большие участки без защитного покрова эпителия с развитием токсемии и гибели больных от сепсиса.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВАСКУЛИТЫ относятся к системным васкулитам - это группа заболеваний, в основе которых лежит генерализованное поражение артерий и вен различного калибра с вторичным вовлечением в процесс внутренних органов и тканей. Связь системных васкулитов с приемом лекарственного препаратов доказана еще Тареевым. Лекарственные васкулиты чаще развиваются у лиц с отягощенным аллергологическим анамнезом. Известно более 100 лекарственных препаратов, прием которых вызывает системные васкулиты. Лекарственные васкулиты (артерииты, капилляриты, венулиты, флебиты, лимфанаиты) редко представляют самостоятельные заболевания, чаще являются одним из слагаемых другого патологического процесса. Лекарственные васкулиты имеют острое и подострое течение, могут рецидивировать, но обычно не прогрессируют. Процесс носит временный характер и заканчивается полным выздоровлением. Заболевание протекает по типу геморрагического васкулиты (болезнь Шенлейн-Геноха), некротического васкулита, гранулематоза Вегенера, синдрома Машковица, облетерирующего тромбангиита и др.

Лекарственная болезнь. (ЛБ)

Вопрос о теоретическом риске, который берет на себя врач при любом лечении, в том числе и лекарственными препаратами, приобрел особую известность в связи с наблюдаемыми в последние годы осложнениями. Профессор Георгий Мандраков так говорит: «Лекарство – это символ целей преследуемых медициной и возможностей, которыми она располагает для достижения этих целей».

В настоящее время мы располагаем огромным количеством лекарственных препаратов, у нас имеются наиболее мощные специфические лекарства, применение которых излечивает и возвращает к жизни миллионы людей. Однако широкое применение лекарственных препаратов, назначение поддерживающих и непрерывных терапий при некоторых заболеваниях (коллагенозы, заболевания крови) обусловило появление множества побочных эффектов лекарств. На наших глазах учащаются заболевания, которые ранее были большой редкостью (кандидозы, глубокие микозы) и появляются новые еще мало известные патологические состояния. Итак, как вы уже поняли из вступительного слова тема сегодняшней лекции -- ЛБ.

Мы должны сегодня разобрать следующие вопросы:

определение понятия, его правомочность.

разобрать вопросы этиологии и патогенеза.

остановиться на особенностях лекарственной аллергии.

остановиться на вопросах классификации

разобрать клинику ЛБ, поражение отдельных органов и систем при ЛБ

Разобрать клинику анафилактического шока – как самой грозной формы ЛБ

методы диагностики ЛБ

Лечение и профилактика ЛБ

Термин ЛБ был впервые предложен в 1901 году отечественным ученым Аркиным Ефимом Ароновичем (он обратил внимание что при втирании серно-ртутной мази у больного одновременно с сыпью появились тяжелые признаки поражения всего организма (анорексия, астения, лихорадка, диспепсические расстройства и т.д.). Отсюда он закономерно высказал мнение что эта болезнь, которая вызвана лекарственным веществом и в ней сыпь играет роль лишь внешнего проявления. Эти лекарственные поражения нельзя называть сыпями, как было бы неправильно корь назвать папулезной, а скарлатину – эритематозной сыпью.

Первая половина ХХ века характеризовалась успехами химиотерапии. В арсенал лечения входили производные хинолина, бензола, пирозольные, сульфаниламидные препараты, антибиотики. Одновременно во врачебной практике накапливалось все более число описаний осложнений от их применения. Обобщение этих данных показало, что эти осложнения совершенно различные по механизму возникновения, патологическим изменениям и клиническим проявлениям.

Большее разнообразие осложнений лекарственной терапии на позволяло привести их к единой нозологической форме, но было совершенно очевидно, что воздействие лекарства на организм -- это сложное биологическое явление, обусловленное многими механизмами, т.е. возникло понятие о побочном действии лекарств.

А.Н.Кудрин в 1968 г на 1 Международном симпозиуме по побочным действиям лекарственных препаратов все медикаментозные осложнения делят на следующие группы:

истинно побочные действия лекарственных препаратов

токсические эффекты лекарственных препарат

осложнения, связанные с внезапной отменой лекарственного препарат

индивидуальная непереносимость лекарственного препарат

Остановимся на этих понятиях.

Под побочным действием лекарств – понимают нежелательное действие лекарственного препарата, обусловленное его структурой и свойствами, которые он оказывает на организм наряду с основными его действиями.

Токсические эффекты лекарств – могут быть обусловлены передозировкой, ускоренным насыщением организма, быстрым введением средних и даже минимальных доз, недостаточной функцией органов выделения (ХПН) или нарушением процессов обезвреживания их в организме (при первичной печеночной недостаточности).

Осложнения вследствие быстрой отмены лекарств (синдром отмены, обстиненции) – при быстрой отмене некоторых сильнодействующих средств возникают болезненные симптомы, которые тяжело переносятся больными, среди которых синдром отмены. он характеризуются обострением тех симптомов, для устранения которых было проведено лечение.

Индивидуальная непереносимость лекарств – выражается в необычной извращенной реакции организма на обычные дозы лекарств, безвредных для большинства людей. Индивидуальная непереносимость – это болезнь измененной реактивности организма. К индивидуальной непереносимости относятся идиосинкразия и аллергическая реакция.

Идиосинкразия – это генетически обусловленное, своеобразное реагирование на данное лекарство при первом его приеме. Причиной идиосинкразии является недостаточное количество или низкая активность ферментов. Например недостаток фермента глюкозо-6-фосфатДГ в ответ на прием некоторых лекарств (хинидина, СА препаратов, аспирина, пиразалоновых, антибиотиков) приводит к развитию гемолитический анемии.

Аллергические реакции – это наиболее частая причина непереносимости лекарственных препаратов. Термин «аллергия» впервые был введен венским педиатром Пиркетом в 1906 г. Под АЛЛЕРГИЕЙ в настоящее время понимают измененную чувствительность организма на действие данного вещества, параспецифическим путем или вследствие наследственной высокой чувствительности организма. ЛБ это одна из наиболее значимых клинических форм аллергической реакции организма на медикаменты.

Продолжая развитие учения о ЛБ Landsteiner, который экспериментально доказал антигенность простых химических соединений и этим самым укрепил теоретическую основу о единстве механизмов реагирования организма на вещества небелковой природы. В нашей стране нозологическую очерченность ЛБ обосновал Тареев Е.М. в то же время до сих пор продолжается обсуждение о правомочности применения термина ЛБ. Такие авторы как Адо В.А., Бунин предлагают термином ЛБ обозначать всю группу нежелательных последствий активной лекарственной терапии, т.е. использовать его в качестве группового, а не нозологического понятия.

Однако, к настоящему времени собрано достаточное количество убедительных и неоспоримых фактов, подтверждающих нозологическую очерченность этого заболевания (это работы Северовой, Насоновой, Семенкова, Мондракова).

Итак, сто же понимают под ЛБ?

ЛБ – это своеобразная, стойкая неспецифическая реакция организма, возникающая при применении терапевтических или разрешающих (малых) доз медикаментов и проявляющаяся разнообразными клиническими синдромами. Частота ЛБ по данным отечественных авторов составляет 7-15%, по данным зарубежных авторов 18-50%.

Этиология.

По сути любой лекарственный препарат может принести к лекарственной аллергии. Наиболее частой причиной ЛБ являются антибиотики (33%). Из них на долю пенициллинов приходится около 58,7%, БИЦИЛЛИНОВ 18,5%, стрептомицина 15%. На втором месте – сыворотки и вакцины – 22,8%, на 3 – транквилизаторы 13,6%, на 4-гормоны – 10%, на 5 – анальгетики, СА препараты, на шестом – спазмолитические – 2,7% и анестезирующие – хинин, хинидин, СГ, препараты золота, салицилаты, витамины и др.

Частота поражений в результате фармакотерапевтический средств помимо самих лечебных свойств препарата и ответа организма при их применении, зависит от многих других факторов:

бесконтрольное применение лекарственных препаратов как врачами, так и самими больными

ЛБ чаще всего возникает в предварительно пораженном заболеванием организме, основное заболевание изменяет реактивность организма, а измененная реактивность обуславливает неожидаемые эффекты при применении лекарственных препаратов.

важной причиной развития ЛБ является полипрагмазия, которая создает условия для поливалентной сенсибилизации

несомненную роль играет питание, которое при применении лекарственных препаратов может изменять реактивность организма и переносимость лекарственных препаратов

возраст играет немаловажную роль в возникновении ЛБ. Издавна известна более высокая чувствительность детей к барбитуратам, салицилатам, у пожилых – к СГ. Это связано с недостаточным развитием в детском возрасте, понижением в пожилом возрасте – энзимных систем, принимающих участие в расщеплении и обезвреживании некоторых веществ.

важен вопрос о лекарственных генетических поражениях и генетической обусловленности ряда лекарственных поражений.

степень и темп сенсибилизации организма отчасти зависит от путей введения лекарств. Так, местные аппликации и ингаляции наиболее часто вызывают сенсибилизацию. При в\в введении сенсибилизация организма меньше, чем при в\м и в\к введениях.

Патогенез. Как мы уже договорились ЛБ – это одна из клинических форм лекарственной аллергии. Большинство лекарственных препаратов – это простые химические соединения. Они являются неполноценными антигенами (гаптенами), способными реагировать с имеющимися в организме антителами, но сами не могут вызвать их образование. Лекарственные препараты становятся полноценными антителами только после связи с белками тканей организма. При этом образуются комплексные (конъюгированные) антигены, которые и вызывают сенсибилизацию организма. Другие же лекарственные препараты уже без расщепления играют роль гаптенов (левомицитин, эритромицин, диакарб). При повторном введении в организм эти гаптены часто могут соединятся с образовавшимися антителами или сенсибилизированными лейкоцитами уже самостоятельно без предварительного связывания с белками. Эти участки могут оказаться одинаковыми у различных лекарственных препаратов. Они получили название общих или перекреснореагирующих детерминант. Поэтому при сенсибилизации к одному препарату, могут возникнуть аллергические реакции и на все другие лекарства, имеющих ту же детерминанту. Лекарства имеющие общую детерминанту:

пенициллин (природные, полусинтетические – оксациллин, карбенициллин, цефалоспорины), общей детерминант ой для них является бетта-лактамное кольцо. Если у больного положительная аллергическая реакция на природные пенициллины, то ему нельзя назначать бетта-лактамы (цепорин и др)

новокаин, парааминосалициловая кислота, СА, имеют общую детерминанту – анилин (фениламин)

перорально гипогликемические препараты (бутамид, букарбан, хлорпропамид), дизурические тиазидовые (гипотиазид, фуросемид), ингибиторы карбангидразы (диакарб) имеют общую детерминанту – бензол-сульфонамидную группу.

нейролептики (аминозин), противогистаминные (дипразин, пипольфен), метиленовый синий, антидепресанты (фторацизин), коронарорасширяющие (хлорацизин, нанахлозин), антиаритмические (этмозин) и др имеют общую детерминанту – фенотиазеновую группу

йод натрия или калия, р-р Люголя, йодсодержащие контрастные препараты – йод.

Вот почем у большинства больных наблюдается поливалентная сенсибилизация к нескольким препаратам.

Итак, для развития ЛБ (аллергии) необходимы 3 ступени:

превращение лекарственного препарата в такую форму, которая может реагировать с белками

с белками организма с образование полноценного антигена

иммунная реакция организма на этот комплекс, ставший чужеродным в виде образования антител через образование иммуноглобулинов.

Таким образом, под влиянием лекарственного препаратов происходит специфическая иммунологическая перестройка организма. Выделяют следующие стадии аллергических проявлений:

преиммунологическую – образование полных (полноценных) аллергенов (антигенов)

иммунологическую – на территории шоковых органов происходит реакция антиген-антитело. Реакция эта строго специфична и вызывается только введением специфического аллергена

патохимическую – в результате образования комплекса антиген-антитело высвобождается до 20 биологических активных веществ (гистамин, гепарин, серотонин, кинин). Реакция не специфична.

патофизиологическую – проявляется патогенетическим действием БАВ на различных органах и тканях.

Различают аллергические реакции немедленного и замедленного типов. Реакция немедленного типа связана с наличием в крови циркулирующих антител. Это реакция возникает через 30-60 мин после введения лекарственного препарата и характеризуется острым проявлением: местным лейкоцитозом, эозинофилией. Реакция замедленного типа обусловлена наличием антител в тканях и органах,Ю сопровождается местным лимфоцитозом, возникает через 1-2 суток после приема лекарственного препарата. В основу этой классификации положено время появления реакции после введения лекарственного препарата. Однако она не охватывает всего разнообразия проявлений аллергии. Поэтому существует классификация аллергических реакций по патогенетическому принципу (Адо 1970, 1978). Все аллергические реакции делятся на истинные (собственно аллергические реакции) и ложные (псевдо аллергические реакции, не иммунологические). Истинные подразделяются на химергические (В-зависимые) и китергические (Т-зависимые), в зависимости от характера иммунологического механизма. Истинные аллергические реакции имеют иммунологическую стадию в своем развитии, ложно- не имеют. Химергические аллергические реакции вызываются реакцией антиген с антителом, образование которых связано с В-лимфоцитами, китергические – соединением аллергена с сенсибилизированными лимфоцитами.

Особенности лекарственной аллергии:

зависимость ее от вида лекарственного препарата или от так называемого индекса сенсибилизации. Например, фениэтилгидантоин вызывает аллергию почти всегда (индекс сенсибилизации 80-90%, у пенициллина -- 0,3-3%)

развитие Лекарственной аллергии зависит от индивидуальных способностей организма, в которой больное значение имеют генетические факторы. Например, дети реже страдают лекарственной аллергией, чем взрослые. Чаще лекарственная аллергия развивается у больных (т.е. на фоне основного заболевания), чем у здоровых. Больные СКВ особенно подвержены лекарственной аллергии. Бронхиальная астма чаще развивается у лиц, имеющих дефицит Ig E, простогландинов и т.д.

для развития лекарственной аллергии большое значение имеет предшествующая сенсибилизация, особенно веществами белковой природы.

преимущественная локализация аллергической реакции независимо от способа введения лекарственного препаратов: СА, золото- повреждают костный мозг, сои тяжелых металлов – токсико-аллергический гепатит.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛБ: по остроте возникновения выделяют 2 формы:

Острые формы

анафилактический шок

бронхиальная астма

острая гемолитическая анемия

отек Квинке

вазомоторный ренит

Затяжные формы

сывороточная болезнь

лекарственные васкулиты

синдром Лайела и др.

По тяжести течения различают 3 степени

легкая (зуд, отек Квинке, крапивница) симптомы исчезают через 3 дня после назначения антигистаминных препаратов

средней тяжести (крапивница, экзематозный дерматит, многоформная эритема, лихорадка до 39, поли- или моноартрит, токсико-аллергический миокардит). Симптомы исчезают через 4-5 дней, но требуют назначения глюкокортикоидов в средний дозах 20-40 мг.

тяжелая форма проявляется анафилактическим шоком, эксфолиативным дерматитом, синдромом Лайела, присоединяются поражения внутренних органов (миокардит с расстройствами ритма, нефротический синдром). Все симптомы исчезают через 7-10 дней после сочетанного назначения не только глюкокортикоидов, но и иммуномодуляторов, антигистаминных.

Ранние проявления ЛБ очень разнообразны и мало специфичны, что нередко затрудняет их правильную оценку. Среди них наблюдается общее ухудшение самочувствия, недомогание, слабость, апатия, обычно необъяснимых течением основного заболевания. может быть головная боль, головокружение, диспептические расстройства и т.д. также чрезвычайно разнообразны клинические синдромы ЛБ, Полосухина образно выражаясь, говорит, что проявления ЛБ многообразные и неожиданные. Из множества описанных синдромов, мы остановимся лишь на тех, которые имеют наибольшее клиническое значение, как часто встречающиеся или тяжело протекающие, опасные для жизни.

Анафилактический шок.

Впервые понятие «анафилаксия» было сформулировано в 1902 году Рише и Портье, как необычная реакция организма собак на повторное введение им экстракта из щупалек акпениб. В 1905 году аналогичную реакцию на повторное введение лошадиной сыворотки у морских свинок описал Сахаров.

Анафилаксия – это состояние, противоположное защите организма от действия токсических продуктов.

Анафилактический шок – это вид лекарственной аллергии немедленного типа, возникшей на повторное введении медикамента в организм больного. Причиной анафилактического шока могут быть все применяемые в настоящее время лекарственные препараты. Наиболее часто анафилактический шок развивается на введение антибиотиков (пенициллин 0,5-16%). Доза пенициллина,вызываемого шок может быть крайне мала. Например описан случай шока на следы пенициллина в шприце, оставшегося в нем после того, как шприц, использованный для введения пенициллина одному больному, промыли прокипятили, сделали им инъекцию другого препарата больному, чувствительному к пенициллину. Описаны случаи анафилактического шока на введение рентген контрастных веществ, релаксантов, анестетиков, витаминов, инсулина, трипсина, гормонов паращитовидной железы. Анафилактический шок характеризуется резким падение сосудистого тонуса, возникшим в непосредственной связи с введением лекарства и приводящим к жизненно опасным циркуля торным и некротическим изменениям в тканях жизненно важных органов – мозга, сердца, почках и т.д.

Лекарственный анафилактический шок возникает через 3-30 мин после введения лекарственного препарата. Клинические признаки разнообразны. В зависимости от тяжести различают 3 степени анафилактического шока. Тяжесть шока обусловлена степенью нарушения кровообращения и функции внешнего дыхания. При легком течении анафилактического шока наблюдается короткий продромальный период 5-10 мин, который характеризуется появлением зуда, уртикальной сыпи, гиперемии кожи, отека Квинке, отека гортани с осиплостью голоса вплоть до афонии. Больные успевают пожаловаться на боль в грудной клетке, головокружение, нехватку воздуха, ухудшение зрения, онемение пальцев, языка, губ, болей в животе, поясничной области.

Объективно: бледность кожных покровов, цианоз, пульс нитевидный, бронхоспазм с дистанционными свистящими хрипами, рвота, жидкий стул. АД 60\30 - 50\0 мм рт ст тоны сердца едва прослушиваются, экстрасистолы.

ПРИ АНАФИЛАКСИЧЕСКОМ ШОКЕ средней тяжести отмечаются определенные симптомы предвестники: слабость, беспокойство, страх, головокружение, боли в сердце, рвота, изжога, удушье, крапивница, отек Квинке, судороги. Вслед за этим – потеря сознания, холодный липкий пот, кожа бледная, цианоз, зрачки расширены, пульс нитевидный, аритмичный, АД не определяется, тонические и клонические судороги, носовые, маточные и желудочковые кровотечения, за счет активации фибринолиза и выброса гепарина тучными клетками.

ТЯЖЕЛОЕ ТЕЧЕНИЕ АНАФИЛАКСИЧЕСКОГО ШОКА характеризуется отсутствием продромального синдрома, внезапной потерей сознания, судорогами и смертью.

По ведущему синдрому в клинической картине различают 5 варианта анафилактического шока:

гемодинамический

асфиксический

церебральный

абдоминальный

тромбоэмболический

Послешоковый период продолжается 3-4 недели. Больные, перенесшие шок, длительное время ощущают слабость, ухудшение памяти, головную боль. Их также могут беспокоить боли в сердце, одышка, тахикардия, вследствие развития миокардита и повреждения миокарда, симптомы поражения почек (повышение АД, никтурия, гематурия, протеинурия), печени – увеличение печени, желтуха, зуд. В послешоковом периоде могут развиваться инфаркт миокарда, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, менингоэнцефалит, полиартрит, арахноидит. Причиной смерти при анафилактическом шоке могут быть:

острая сосудистая недостаточность

асфиксия из-за отека гортани, бронхоспазма

тромбозы сосудов мозга и сердца

кровоизлияния в жизненоважные органы – гол. Мозг

за последние 3-5 лет частота смертельных исходов при анафилактическом шоке составляет 0,4 на 1 млн населения в год (от пенициллина 1 смертельный исход на 7,5млн инъекций, рентгенконтрастые вещества около 9 на 1 млн урологических исследований.

СЫВОРОТОЧНАЯ БОЛЕЗНЬ.

Это довольно частый синдром лекарственной болезни. В настоящее время насчитывается более 30 препаратов, которые могут вызвать сывороточную болезнь. этот синдром сходен с истинной сывороточной болезнью, вызываемой гетеролитический или гомологический сывороток, выделяют легкую, тяжелую и анафилактическую формы сывороточной болезни. Развитию острой реакции предшествует инкубационный период 7-10 суток от момента введения лекарственного препарата. Продромальный период характеризуется гиперемией, гиперестезией кожи, увеличением л\у, высыпаниями в местах введения лекарственных препаратов.

Острый период. Характеризуется повышением температуры до 39-40, полиартралгией, обильной уртикальной и сильно зудящей сыпи. Сыпь может носить эритематозный, папулезный, папуловезикулезный, геммарогический характер, появляется полиартрит, отек Квинке, нередко диагностируется миокардит, полиневрит, диффузный гломерулонефрит, гепатит. Острый период продолжается 5-7 суток, при тяжелом течении до 2-3 недель. Осложнения редки. Клиническая картина при сывороточной болезни при повторном введении лекарственного препарата зависит от срока, прошедшего после первого введения. Если этот период равен 2-4 недели, то сывороточная болезнь развивается немедленно после введения лекарственного препарата и протекает тяжело в виде развития отека, воспаления по типу феномена Артюса в местах инъекций и лихорадки, сыпи, артралгии или анафилактического шока.

КРАПИВНИЦА И ОТЕК КВИНКЕ характеризуются мономорфной сыпью первичный элемент которой волдырь, представляет собой остро возникающий отек сосочкого слоя дермы. Заболевание начинается внезапно с интенсивного зуда кожи. Затем в местах зуда появляются гиперемированные участки сыпи, выступающие над поверхностью. Если общая продолжительность более 5-6 недель, то говорят о хронической форме крапивницы способной к рецидиву с мучительным зудом, присоединением папулезной сыпи, гнойников и других элементов.

Отек Квинке характеризуется отек дермы и подкожной клетчатки и даже иногда распространяется на мышцы. Отек Квинке – это гигантская крапивница. Локальные поражения наблюдаются в местах с рыхлой клетчаткой, излюбленная локализация – губы, веки, слизистые оболочки полости рта (язык, мягкое небе, миндалины). Опасным является отек Квинке в области гортани, который встречается в 25% всех случаев. При возникновении отека гортани – охриплость голоса, «лающий» кашель, затем затруднение дыхания, инспираторно-экспираторная одышка, дыхание шумное стридарозное, цианоз лица, больные мечутся, беспокойные. Если отек распространяется на трахею, бронхи, то развивается бронхоспастический синдром и смерть от асфиксии. При легкой и средней тяжести отек гортани продолжается от 1 часа до суток. После стихания острого периода некоторые время остается осиплость голоса, боль в горле, затрудненное дыхание, в легких выслушивается сухие хрипы. При локализации отека на слизистых ЖКТ – абдоминальный синдром, который начинается с тошноты, рвоты, присоединяются острая боль, сначала локальная, затем по всему животу, сопровождается метеоризмом, усиленной перистальтикой. В этот период может наблюдаться положительный симптом Щеткина-Блюмберга. Заканчивается приступ профузным поносом. Абдоминальный отек в 30% сопровождается кожными проявлениями. При локализации отека на лице в процесс могут вовлекаться серозные мозговые оболочки с появлением менингиальных симптомов и судорог.

Таким образом, клиническая картина и тяжесть процесса определяется локализацией патологического процесса и степенью его интенсивности. Поражение кожи – это наиболее частая форма ЛБ, характеризуется различными поражениями: зуд, эритематозная сыпь, макулопапулезная, кореподобная, экземаподобная сыпь, эксудативная многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Лайела и др. Обычно высыпания появляются на 7-8 сутки после начала приема лекарств. Чаще всего они вызываются СА препаратами, эритромицином, гентамицином, барбитуратами, препаратами золота. Сыпь исчезает через 3-4 дня после отмены препарата.

Из всех кожных проявлений ЛБ хочется остановиться на синдроме Лайела. Синдром Лайела – это токсический эпидермальный некролиз – тяжелое буллезное заболевание с тотальным поражением кожи и слизистой. Заболевание начинается остро в течение нескольких часов или дней после приема лекарств (амидопирин, аспирин, букарбан, а\б, анальгетиков), иногда внезапно как острое лихорадочное инфекционное заболевание. появляются пузыри величиной с грецкий орех, которые лопаются, образуя эрозии, в дальнейшем вливаются, занимают большие участки на коже туловища, конечностях, некротизированный эпителий отторгаясь образует большие участки без защитного покрова эпителия с развитием токсемии и гибели больных от сепсиса.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВАСКУЛИТЫ относятся к системным васкулитам - это группа заболеваний, в основе которых лежит генерализованное поражение артерий и вен различного калибра с вторичным вовлечением в процесс внутренних органов и тканей. Связь системных васкулитов с приемом лекарственного препаратов доказана еще Тареевым. Лекарственные васкулиты чаще развиваются у лиц с отягощенным аллергологическим анамнезом. Известно более 100 лекарственных препаратов, прием которых вызывает системные васкулиты. Лекарственные васкулиты (артерииты, капилляриты, венулиты, флебиты, лимфанаиты) редко представляют самостоятельные заболевания, чаще являются одним из слагаемых другого патологического процесса. Лекарственные васкулиты имеют острое и подострое течение, могут рецидивировать, но обычно не прогрессируют. Процесс носит временный характер и заканчивается полным выздоровлением. Заболевание протекает по типу геморрагического васкулиты (болезнь Шенлейн-Геноха), некротического васкулита, гранулематоза Вегенера, синдрома Машковица, облетерирующего тромбангиита и др.

Лекарственная болезнь

Патогенез

Патогенез лекарственной болезни

Патогенез

Томас Квастхофф

талидомид

Патогенез

Медицинская статистика

Повседневная химизация бытовой и производственной сферы.
Увеличение количества синтетических лекарственных препаратов.
Недостаточные знания медработников о побочных свойствах лекарств и назначение их при отсутствии показаний. Не менее 95% лекарств, особенно антибиотиков, применяются без достаточных оснований.
Самолечение.
Распространенность поддерживающей терапии.
Полипрагмазия (политерапия) при нетяжелых, легкообратимых заболеваниях. 20% осложнений фармакотерапии обусловлены взаимодействием препаратов.

При одновременном применении 16 лекарственных препаратов частота лекарственной болезни возрастает до 60%.
Полипрагмазия широко распространена ; избыточные лечебные мероприятия нередко ошибочно считаются не недостатками деятельности врача, а его достижениями.

Этиология лекарственной болезни

Клиника лекарственной болезни

Анафилактический шок

Анафилактический шок

Клинические варианты:

Анафилактический шок

Анафилактический шок

Анафилактический шок

возникает у 65% больных лекарственной болезнью
Особенности:
полиморфизм, возникновение через 5 минут (реакция острого типа), на 6–12 и даже 40 день после приема лекарств (при первичном приеме), часто сопровождается зудом.

Отек Квинке и крапивница свидетельство выраженной степени сенсибилизации к препарату. Они могут привести к асфиксии, вызвать клинику синдрома Меньера, острого живота и т.д.
Ангионевротический отёк губ. Крапивница на пенициллин

Феномен Артюса-Сахарова – уплотнение, покраснение в месте повторного в/м, п/к введения препарата (напоминает постинъекционный абсцесс), что толкает на ненужное оперативное вмешательство.

Хроническая дискоидная красная волчанка. Поражение кожи ввиде «бабочки», поражение губы.

Лекарственное поражение слизистой полости рта

Поражение кожи – пузырчатка.

Вульгарная пузырчатка: на губах и слизистой полости рта

Синдром Лайелла – токсический эпидермальный некролиз, «синдром обожженной кожи»

Многоморфная экссудативная эритема Стивенсона-Джонсона – эрозивно-геморрагические поражения кожи и слизистых в виде кератита, конъюнктивита, уретрита, вагинита. Летальность 25%.

Многоморфная экссудативная эритема Стивенсона-Джонсона

Гнездная алопеция

«Сывороточная» болезнь

У 87% больных лекарственной болезнью.
Анемии
Гемолитические в связи с прямым повреждающим действием на эритроциты (закись азота) или образованием антител (пенициллин, салазопиридазин, допегит).
Апластические (при наличии определенной генетической предрасположенности) – левомицетин, бутадион, сульфаниламиды и др.
Мегалобластные (фолиеводефицитные) при приеме туберкулостатических средств, противосудорожных препаратов.

Нарушение лейкопоэза
Лейкопении и/или агранулоцитоз – сульфаниламиды, препараты пиразолона , туберкуло- и цитостатики;
Лейкоцитоз, нередко с эозинофилией (антибиотики, гормоны), лейкоцитоз с моноцитозом.

Тромбоцитопатии (тромбоцитопении)
Редки, связаны с поражением клеток – предшественников (мегакариоцитов) или самих тромбоцитов непосредственно или через развитие антител (курантил, хинидин, гепарин, препараты золота).

Лекарственная лихорадка

Лекарственная лихорадка

1. Пневмонит, альвеолит, легочная гиперэозинофилия (антибиотики, сульфаниламиды, изониазид);
2. Нарушение иннервации легких: блокада дыхательного центра (наркотические анальгетики, седативные, транквилизаторы); блокада нервно-мышечных синапсов (аминогликозиды);

3. Поражение плевры: серозиты, волчаночный синдром, в плевральной жидкости – эозинофилы (антибиотики, метотрексат); фиброз (пропранолол);
4. Поражения дыхательных путей: бронхоспазм (НПВС, бета-блокаторы, пенициллин, панкреатин, витамин В1 и др.);

5. Поражение сосудов: тромбоэмболии, тромбозы (половые гормоны); легочная гипертензия; легочной васкулит (нитрофураны, пенициллин, глюкокортикостероиды);
6. Некоронарогенный отёк легких (НПВС, лидокаин, метотрексат, опиаты, рентгенконтрастные вещества, кордарон).
7. Кандидоз: истощение, лихорадка, кровохарканье, эозинофилия.

Лекарственные поражения печени

Классификация лекарственных поражений печени

Поражение нервной системы (15%)

Поражение суставов – 20%

Лекарственное поражение почек

Лекарственные поражения желудочно-кишечного тракта

Коллапс (бета-блокаторы, аминозин, новокаинамид)
Лекарственные васкулиты (антибиотики, сульфаниламиды, бутадион, сыворотки)
Аритмии:
желудочковая экстрасистолия (норадреналин + строфантин)
блокада, асистолия (бутадион, новокаинамид)
нарушения функции возбудимости (строфантин)
Кардиалгия

Перикардиты (эуфиллин)
Поражение эндокарда и клапанов (глюкокортикоиды, цитостатики, иммунодепрессанты)
Коронариит (оральные контрацептивы, препараты золота, хлористый кальций, рентгенконтрастные вещества)
Миокардит (противостолбнячная сыворотка, анатоксин, анальгин, новокаин, антибиотики пенициллинового ряда).

Диагностика лекарственной болезни

Формулировка диагноза лекарственной болезни

«Лучшее
лекарство
для больного
- хороший врач»
М.В. Черноруцкий

Основную роль в профилактике лекарственной болезни играет высокообразованный врач

ИСХОДЫ

Лекарственной болезнью в широком смысле считают любые клинические проявления нежелательного действия ЛС, особенно требующие применения специальных методов лечения. В настоящее время большая часть населения развитых стран по разным причинам постоянно или периодически принимает разнообразные ЛС. Современная фармакотерапия имеет ряд особенностей.

Разработаны высокоселективные, пролонгированные ЛС.

Существует необходимость длительного, часто пожизненного приема ЛС (гипотензивных, гиполипидемических препаратов, антиагрегантов, иммунодепрессантов).

Часто назначают большое число препаратов одновременно (полипрагмазия).

Возможен неконтролируемый прием ЛС, отпускаемых без рецепта (анальгетиков, седативных и снотворных препаратов).

Глава 76. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ (ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Распространенность различных нежелательных эффектов у пациентов, применяющих ЛС, достигает 50%. Риск развития нежелательных эффектов существенно выше у определенных групп риска (табл. 76-1). Помимо возраста, на вероятность появления нежелательных эффектов влияет недостаточность органов, участвующих в метаболизме и экскреции ЛС (прежде всего, почечной и печеночной). Имеют значение доза и длительность приема ЛС, тем более что некоторые из них способны накапливаться в организме.

Таблица 76-1. Группы риска развития нежелательных эффектов

Группа риска

Дети (особенно младшего возраста)

Наибольшая в популяции частота нежелательных эффектов.

Затруднение подбора стандартных доз. Активность метаболизма и экскреции, как правило, снижена

Пожилые лица

Прием большого количества ЛС, нередко неконтролируемый.

Функции почек и печени нередко бывают нарушены

Хроническая почечная недостаточность

Концентрация препарата в крови может быть выше терапевтической, что связано со снижением его экскреции.

ЛС может вызывать дальнейшее ухудшение функций почек

Хроническая печеночная недостаточность

Снижение скорости метаболизма многих ЛС, обусловливающее пролонгирование их действия. Возможность усугубления печеночно-клеточной недостаточности под действием ЛС

Больные отделений интенсивной терапии (особенно с нарушениями сознания)

Полиорганная недостаточность.

Трудность контроля переносимости препаратов

Группа риска

Факторы, предрасполагающие к развитию нежелательных эффектов

Больные с нарушениями психики

Трудность контроля переносимости лекарственных препаратов.

Риск приема избыточных доз (в том числе с суицидальной целью)

Больные с непереносимостью ЛС и/или клинически значимыми нежелательными эффектами в анамнезе

Риск непереносимости нескольких групп препаратов одинакового механизма действия и/или одного и того же класса (например, пенициллинов и цефалоспоринов)

Злоупотребление алкоголем, наркотиками

Трудность контроля приема лекарственных препаратов.

Потенцирование токсического действия многих ЛС

Примечание. ЛС - лекарственное средство.

По механизмам развития нежелательные эффекты можно разделить на следующие виды.

Нежелательные эффекты ЛС, которые могут быть связаны с основным эффектом препарата. Примером служит развитие артериальной гипотензии при приеме гипотензивных препаратов (особенно короткодействующих), выраженной брадикардии и нарушений внутрисердечной проводимости, обусловленных р-адреноблокаторами и недигидропиридиновыми блокаторами медленных кальциевых каналов. Подобные нежелательные эффекты зависят от дозы ЛС, и их, как правило, описывают в доклиническую фазу испытаний ЛС и/или при исследовании на здоровых добровольцах.

Отдельно стоит рассматривать нежелательные эффекты, обусловленные индивидуальной непереносимостью ЛС. Клинические проявления их неспецифичны и нередко могут напоминать системные заболевания.

Оценить риск их развития крайне трудно. Повышенная чувствительность к препарату - идиосинкразия - нередко бывает генетически детерминированной. Чаще в ее основе лежит врожденная недостаточность ферментов метаболизма ЛС. Приобретенная идиосинкразия - следствие перенесенных и/или хронических заболеваний.

Особое место среди нежелательных эффектов ЛС занимают аллергические реакции. Развитие их не зависит от дозы препарата. Серьезную

угрозу для жизни больных представляют такие острые аллергические реакции, как:

Генерализованный бронхоспазм;

Массивный гемолиз;

Анафилактический шок.

Одними из самых частых вариантов аллергии служат разнообразные кожные реакции в виде папулезной сыпи, крапивницы, угреподобных высыпаний.

Большое значение в установлении нежелательных эффектов лекарственных препаратов принадлежит клиническим исследованиям, проводимым в соответствии с правилами GCP (Good Clinical Practice - качественная клиническая практика). Нежелательные эффекты ЛС могут быть наиболее достоверно выявлены при сопоставлении действий препарата и плацебо. Однако во многих областях клинической медицины применение истинного плацебо (то есть лекарственной формы, по виду и органолептическим свойствам идентичной препарату, но не содержащей действующего вещества) бывает неприемлемым. В подобных случаях для сравнения с исследуемым ЛС используют препарат с заранее установленными эффективностью, безопасностью и профилем нежелательных эффектов. Оценку нежелательных эффектов осуществляют на основании степени тяжести их течения (табл. 76-2).

Таблица 76-2. Классификация нежелательных эффектов по степени тяжести

Проспективные исследования позволяют выявить особую группу нежелательных эффектов, возникающих при длительном применении препарата, в том числе обусловленных кумуляцией самого препарата или его токсических метаболитов. Кроме того, при длительном наблюдении за больными, принимающими ЛС, может быть установлено его отрицательное влияние на долгосрочный прогноз, в то время как при

краткосрочном применении препарат эффективен в купировании симптомов заболевания, особенно в фазу обострения.

Особый риск с точки зрения развития нежелательных эффектов представляют ЛС с так называемым узким терапевтическим диапазоном. К ним относят:

Антикоагулянты и некоторые дезагреганты;

Антиаритмические препараты;

Противосудорожные и антипсихотические препараты;

Сердечные гликозиды;

Метилксантины;

Препараты лития.

У этих ЛС невелик диапазон доз, оказывающих лечебный эффект, и даже его незначительное превышение может приводить к лекарственной интоксикации.

Глава 17. ЛЕКАРСТВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

Под термином «лекарственная болезнь» понимают неспецифические синдромы, имеющие сходную клиническую картину с системными заболеваниями и развивающиеся при назначении ЛС, в формировании которых участвуют иммунопатологические реакции. Лекарственная болезнь может развиваться под действием любого препарата и несколько чаще бывает у женщин.

ЭТИОЛОГИЯ

К числу препаратов, наиболее часто вызывающих развитие лекарственной болезни, относят:

Различные антибактериальные препараты;

НПВС;

Контрастные вещества, используемые при проведении лучевых методов исследования;

Витамины (особенно группы B).

Большинство ЛС, вызывающих лекарственную болезнь, больные принимают самостоятельно, без назначения врача. Четкой зависимости между проявлениями лекарственной болезни и дозой препарата не установлено, однако известно, что вероятность ее развития существенно увеличивается при одновременном (нередко необоснованном) применении нескольких препаратов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая картина лекарственной болезни неспецифична и проявляется общими симптомами болезни и признаками поражения отдельных органов.

Повышение температуры тела - одно из самых частых проявлений лекарственной болезни. Типичен субфебрилитет, сохраняющийся на протяжении всего периода приема ЛС, однако нередко наблюдают выраженные подъемы температуры тела (до 39-40 °С), сопровождаемые ознобом. Лихорадка чаще возникает через 1-2 нед после

начала терапии, хотя может появиться сразу же после 1-го приема препарата.

Кожные симптомы лекарственной болезни разнообразны, многие из них аллергической природы. Один из самых характерных вариантов поражения кожи - узловатая эритема, которую наблюдают также при саркоидозе, туберкулезе и злокачественных опухолях.

Многие пациенты с лекарственной болезнью предъявляют жалобы на боли в суставах (артралгии). Варианты суставного синдрома при лекарственной болезни разнообразны: от артралгий, не сопровождаемых деформациями, до типичных артритов, например подагрического при приеме больших доз диуретиков.

Гематологические нарушения - одни из самых распространенных проявлений лекарственной болезни (табл. 77-1).

Наиболее прогностически неблагоприятными считают агранулоцитоз и гипопластическую анемию. Гипопластическую анемию вызывают хлорамфеникол, многие цитостатики. Последняя группа ЛС, наряду с сульфаниламидами и антитиреоидными средствами, могут также вызывать агранулоцитоз.

Тромбоцитопения может развиваться при лечении хинидином, препаратами золота, сульфаниламидами, тиазидными диуретиками, а также гепарином, особенно нефракционированным.

Эозинофилия - одно из наиболее часто встречаемых проявлений лекарственной болезни. При значительном увеличении содержания эозинофилов в крови (>1,5х10 9 /л) в различных органах (легких, сердце) формируются инфильтраты из этих клеток.

Многие ЛС могут вызывать дисфункцию эндокринных желез. Большинство нарушений функций эндокринных желез, индуцированных лекарствами, обратимы и проходят при отмене или уменьшении дозы препарата.

Развитию гиперпролактинемии могут способствовать фенотиазины, галоперидол, ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты, резерпин, метилдопа, метоклопрамид, кокаин, верапамил, флуоксетин.

Препараты некоторых групп могут воздействовать на щитовидную железу. При этом чаще развивается гипотиреоз (протионамид, этионамид, препараты лития, сульфаниламиды, интерфероны, амиодарон).

При приеме ГК нередко формируется медикаментозный синдром Иценко-Кушинга.

Таблица 77-1. Гематологические проявления лекарственной болезни

Проявление

Лекарственные средства

Аплазия костного мозга

Хлорамфеникол, соли золота, пеницилламин, фенилбутазон

Анемия

Аминосалициловая кислота, каптоприл, цефалоспорины, сульфаниламиды, хлорпромазин, цисплатин, инсулин, хинидин

Тромбоцитопения

Ацетазоламид, ацетилсалициловая кислота, карбамазепин, циметидин гепарин, дилтиазем, рифампицин

Гранулоцитопения

Полусинтетические пенициллины, цефалоспорины, фенилбутазон, цефалоспорины, фенитоин

Гиперплазия лимфоидной ткани

Фенитоин

Клиническая картина лекарственной болезни может быть схожей с системным заболеванием, чаще с проявлениями узелкового периартериита и СКВ. Течение «системных масок» лекарственной болезни несколько отличается от соответствующих заболеваний, например, при лекарственной СКВ реже развивается поражение почек. Однако в целом течение системных заболеваний, индуцированных ЛС, может быть весьма неблагоприятным.

Лекарственная СКВ может вызываться 5-аминосалициловой кислотой, хлорохином, гидралазином, изониазидом, фенилбутазоном, тетрациклинами, тиазидными диуретиками и некоторыми вакцинами. Список ЛС, способных индуцировать эти заболевания, постоянно пополняется представителями вновь появляющихся классов лекарственных препаратов, например стрептокиназой и некоторыми р-адреноблокаторами.

Лекарственная болезнь может принимать форму любого системного васкулита. Ярким примером подобных поражений служит «эпидемия» узелкового периартериита, наблюдавшаяся в странах Европы и США в 1950-х гг. и связанная с распространением сульфаниламидов. Некоторые препараты (аллопуринол, изониазид, фенотиазины) могут вызвать некротизирующие васкулиты, ассоциированные с АТ к компонентам цитоплазмы нейтрофилов. К особым вариантам лекарственной болезни, дебютирующим с поражения кожи и представляющим серьезную угрозу для жизни пациента, относят синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла.

Синдром Стивенса-Джонсона характеризуется появлением на коже, слизистых оболочках рта, верхних дыхательных путей и мочеиспускательного канала и конъюнктиве эритематозных пятен и пузырей с геморрагической жидкостью. У больных наблюдают выраженный интоксикационный синдром (лихорадку, артралгии), нередко развивается распространенный некроз мягких тканей.

При синдроме Лайелла (токсическом эпидермальном некролизе) внезапно появляются распространенная эритема, а в дальнейшем развивается некроз поверхностных слоев кожи. Как и при синдроме Стивенса-Джонсона, отмечают выраженные признаки интоксикации. Этот вариант лекарственной болезни также может приводить к смерти. Клиническая картина лекарственной болезни нередко складывается из преимущественно моноорганных поражений.

В подобных случаях важно рано распознать и устранить причину заболевания, поскольку это нередко способствует обратному развитию нарушений.

Лекарственные поражения легких

Формы лекарственного поражения легких

К числу наиболее распространенных неспецифических легочных лекарственных реакций относят генерализованную бронхиальную обструкцию, которая развивается, как правило, остро при первом контакте с ЛС и может приводить к смерти от дыхательной недостаточности. Бронхиальная обструкция как проявление индивидуальной гиперчувствительности к препарату нередко сочетается с отеком Квинке. Развитие лекарственной бронхиальной астмы связывают, прежде всего, с приемом ацетилсалициловой кислоты и других НПВС.

- «Аспириновая» астма была описана в первые 15 лет с момента получения ацетилсалициловой кислоты. Установлено, что ведущими медиаторами бронхиальной обструкции при «аспириновой» астме служат лейкотриены, образуемые из арахидоновой кислоты под действием липоксигеназы, которая активируется при блокаде циклооксигеназы ЛС. Для заболевания характерна зависимость приступов бронхиальной обструкции от приема соответствующих препаратов.

Считают, что к «аспириновой» астме существует наследственная предрасположенность. При обследовании больных нередко вы-

являют так называемую аспириновую триаду, включающую следующие компоненты: ◊ полипоз верхних дыхательных путей; ◊ непереносимость аспирина ♠ ; ◊ бронхиальную астму.

Ведение больного «аспириновой» астмой предполагает, прежде всего, устранение контакта с ЛС, провоцирующими приступ. Для контроля бронхиальной обструкции рекомендуют использовать антагонисты лейкотриенов (зафирлукаст) и ингаляционные ГК.

ЛС способны индуцировать интерстициальную болезнь легких.

Выделяют острую и хроническую формы интерстициальной болезни легких, индуцированной ЛС.

◊ Острое лекарственное поражение интерстиция легких, проявляющееся преимущественно лихорадкой и малопродуктивным кашлем, может быть расценено как пневмония. Постепенно присоединяются признаки дыхательной недостаточности - одышка (чаще инспираторная), цианоз и тахикардия. В крови обнаруживают эозинофилию. При рентгенографии грудной клетки выявляют двусторонние инфильтраты, чаще локализованные в базальных и средних отделах легких. Результаты спирографии указывают преимущественно на рестриктивный тип поражения легких. При КТ в легочной ткани можно определить очаги активного альвеолита (симптом «матового стекла»).

◊ Для хронической формы лекарственного поражения легочного интерстиция характерны малопродуктивный кашель и медленно нарастающая одышка. Лихорадку и эозинофилию наблюдают значительно реже, чем при остром варианте. При длительном приеме препарата возможно развитие диффузного фиброза легочного интерстиция.

Поражение интерстиция легких могут вызывать многие антибактериальные ЛС (цефалоспорины, сульфаниламиды, пенициллины, изониазид). Клиническая картина нитрофуранового поражения легких сходна с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом. Как правило, отмена препарата способствует ремиссии заболевания, однако в ряде случаев оно продолжает прогрессировать. Отсутствие клинического улучшения спустя 2 мес после отмены нитрофурана - показание к началу терапии ГК.

Диффузный фиброз легочного интерстиция может развиваться у больных, длительно получающих амиодарон.

◊ Показано, что риск развития «амиодаронового легкого» выше у больных, получающих препарат в дозе более 400 мг/сут или страдающих любой хронической болезнью легких.

◊ Наиболее распространенным клиническим вариантом «амиодаронового легкого» считают постепенно нарастающий фиброз легочного интерстиция. В этом случае наблюдают нарастающую инспираторную одышку, малопродуктивный кашель, лихорадку и потерю массы тела. У 10-20% больных возникают плевральные боли. Рентгенологическая картина не отличается от других вариантов лекарственного поражения легочного интерстиция.

◊ В ряде случаев в клинической картине «амиодаронового легкого» преобладает лихорадка, а при рентгенологическом исследовании в легких выявляют локализованные инфильтраты. Эту форму «амиодаронового легкого» чаще наблюдают после хирургических вмешательств, проводимых под общей анестезией, и ангиографических процедур.

◊ Основным методом лечения всех форм «амиодаронового легкого» служит своевременная отмена препарата. В тех случаях, когда замена амиодарона другим антиаритмическим препаратом невозможна, назначают ГК.

Поражение легочного интерстиция может развиться при терапии цитостатиками (метотрексатом, циклофосфамидом, мелфаланом, хлорамбуцилом, блеомицином). У больных, получающих блеомицин, частота данного нежелательного эффекта достигает 10%. Прогноз блеомицинового поражения легких неблагоприятен: смертность достигает 50%. Факторами, ухудшающими прогноз, служат пожилой возраст, лучевая терапия, лечение кислородом, сочетание с другими цитостатиками и суммарная доза блеомицина, превышающая 450 мг. Для блеомицинового поражения легких характерны продолжение прогрессирования после отмены ЛС и низкая эффективность терапии ГК.

Многие группы препаратов также могут вызвать интерстициальную болезнь легких:

◊ противовоспалительные препараты (препараты золота,

НПВС, фенилбутазон); ◊ противосудорожные и антипсихотические препараты (фени-

тоин, карбамазепин, хлорпромазин);

◊ антиаритмические препараты [р-адреноблокаторы (пропра-

нолол, пиндолол), прокаинамид]; ◊ гипотензивные препараты (гидралазин, гидрохлоротиазид).

Некоторые ЛС могут вызвать острый респираторный дистресссиндром. Его особенно часто наблюдают у лиц, употребляющих наркотики в ингаляционных формах (героин, кокаин).

Своеобразный вариант лекарственного поражения легких был описан в 1960-х гг., когда большое распространение получили ЛС, снижающие аппетит, используемые для коррекции массы тела. При приеме некоторых представителей этой группы препаратов наблюдали развитие поражения сосудистого русла и интерстиция легких, неотличимое от первичной легочной гипертензии. Заболевание продолжало прогрессировать и после отмены препаратов. В связи с этим назначение большинства представителей данной группы ЛС было запрещено.

Лекарственные поражения сердечно-сосудистой системы

Многие ЛС, используемые для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, при назначении в неадекватных дозах могут вызвать развитие разнообразных нежелательных эффектов, являющихся, как правило, чрезмерно выраженным проявлением их терапевтического действия. Антигипертензивные препараты в чрезмерных дозах вызывают артериальную гипотензию, а большинство антиаритмических средств могут оказывать проаритмогенное действие. Однако нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы свойственны и ЛС, не используемым в кардиологической практике (табл. 77-2).

Таблица 77-2. Лекарственные препараты, вызывающие поражения сердечнососудистой системы

Варианты

Лекарственные средства

Сердечная недостаточность или отеки

Эстрогены, индометацин, фенилбутазон

Артериальная гипотензия

Леводопа, морфин, фенотиазины, протамина сульфат

Артериальная гипертензия

Циклоспорин, глюкокортикоиды, ингибиторы моноаминооксидазы с симпатомиметической активностью, нестероидные противовоспалительные препараты, симпатомиметики, оральные контрацептивы, трициклические антидепрессанты с симпатомиметической активностью

Перикардит

Эметин

Тромбоэмболии

Оральные контрацептивы

Помимо вышеуказанных нарушений, ЛС могут вызвать следующие нежелательные эффекты.

Одним из самых распространенных нежелательных эффектов ЛС, используемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, считают синдром удлиненного интервала Q-T, диагностируемый при увеличении интервала Q-T более 440 мс.

Его клиническими признаками могут быть развитие обмороков при стрессе и/или физической нагрузке и склонность к брадикардии.

Выделяют семейные формы синдрома удлиненного интервала Q-T, для которых, помимо собственно специфических изменений на ЭКГ, характерно наличие аритмий, внезапной смерти, обмороков (синдрома Романо-Уорда) и глухоты (синдрома Джервелла и Ланге-Нильсена) в семейном анамнезе. Идентифицировано несколько генетических маркеров синдрома удлиненного интервала Q-T, большинство из них кодируют отдельные формы калиевых и натриевых каналов.

Удлинение интервала Q-T нередко вызывают различные лекарственные препараты:

◊ антиаритмические препараты классов:

♦ Ia - хинидин, прокаинамид, дизопирамид;

♦ III - соталол, амиодарон, ибутилид;

♦ IV - верапамил;

◊ психотропные препараты (фенотиазины, галоперидол, трициклические антидепрессанты, хлоралгидрат);

Значение синдрома удлиненного Q-T определяется риском осложнений - разнообразных аритмий, в том числе желудочковых. Возможно развитие желудочковой тахикардии типа «пируэта» и внезапной смерти. Следует учитывать, что только антиаритмические препараты Ia и III класса могут непосредственно вызывать удлинение интервала Q-T, что связано с особенностями их механизмов действия. Развитие синдрома удлиненного интервала Q-T при применении других ЛС рассматривают как идиосинкразию. При появлении удлиненного интервала Q-T, как правило, требуется временная отмена или уменьшение дозы ЛС.

При назначении представителей многих классов ЛС описано развитие миокардита, однако верификация диагноза и оценка риска этого лекарственного поражения сердца весьма затруднительны. Более специфичным поражением сердечно-сосудистой системы считают кардиомиопатию, индуцированную некоторыми цитостатиками (доксорубицином, циклофосфамидом). Среди механизмов кардиотоксического действия этих препаратов выделяют стимуляцию образования свободных радикалов и высвобождения катехоламинов и гистамина, оказывающих фиброгенное действие на эндокард и миокард, а также торможение синтеза нуклеиновых кислот кардиомиоцитами.

Результаты некоторых эпидемиологических исследований свидетельствуют, что у больных, получающих некоторые препараты (циклоспорин, антиретровирусные препараты), наблюдают ускорение прогрессирования атеросклероза. Однако в целом роль воздействия ЛС в развитии атеросклероза остается не доказанной и по-прежнему требует подтверждения в исследованиях.

Лекарственные поражения желудочно-кишечного тракта

Самые частые проявления лекарственного поражения ЖКТ - тошнота, рвота и диарея.

Тошнота и рвота - ведущие факторы, ухудшающие переносимость многих цитостатических ЛС.

Диарея может возникать при назначении различных ЛС:

Любых слабительных ЛС в больших дозах;

Диуретиков (фуросемида, гидрохлоротиазида);

Метилксантинов;

Холинергических препаратов;

Ингибиторов холинэстеразы;

Хинидина;

Колхицина;

Ингибиторов АПФ;

Блокаторов Н 2 -рецепторов (ранитидина);

Антидепрессантов (селективных ингибиторов обратного захвата серотонина);

Простагландинов (мизопростола).

Одна из самых распространенных причин лекарственной диареи в популяции - антибактериальные ЛС. Среди кишечных осложнений антибактериальной терапии большое значение имеет псевдомембранозный энтероколит. Псевдомембранозный колит вызывается Clostridium difficile - бактерией, размножающейся в толстой кишке при приеме антибактериальных препаратов (цефалоспоринов, ампициллина, эритромицина, аминогликозидов) в больших дозах, особенно при их комбинациях. Clostridium difficile размножается на фоне гибели естественных микроорганизмов, обитающих в толстой кишке, под действием антибиотиков широкого спектра действия.

Патогенез псевдомембранозного энтероколита обусловлен продукцией возбудителем двух энтеротоксинов (A и B). Эти токсины оказывают прямое повреждающее действие на энтероциты, индуцируют развитие воспалительного ответа в кишечной стенке и гиперсекрецию в толстой кишке.

Клиническая картина псевдомембранозного энтероколита складывается из диареи (появляющейся не ранее чем на 6 нед антибактериальной терапии), лихорадки и лейкоцитоза. В дальнейшем присоединяются признаки синдрома мальабсорбции (гипопротеинемия, гипоальбуминемия, отеки). У больных с тяжелой диареей нередко наблюдают выраженную дегидратацию. При колоноскопии выявляют выраженные воспалительные изменения слизистой оболочки толстой кишки, на которой расположены характерные белесоватые бляшки. Однако, поскольку последние могут отсутствовать, для подтверждения диагноза необходимо бактериологическое исследование, а также определение токсинов A и B в испражнениях. Наиболее надежный метод обнаружения токсина В в каловых массах - выявление его цитопатического действия

на культуре клеток, однако доступность такого исследования невелика. В качестве скрининговых применяют ИФА и латекс-тест на токсины Clostridium difficile, содержащиеся в кале.

Для лечения псевдомембранозного энтероколита используют ванкомицин и метронидазол. Предпочтение следует отдавать пероральным формам. Показаны высокие дозы ЛС и большая продолжительность терапии, поскольку заболевание нередко рецидивирует.

Профилактика псевдомембранозного энтероколита заключается в применении рациональных схем антибактериальной терапии с уменьшением количества ЛС и длительности их приема, а также соблюдении правил асептики и антисептики в стационарах.

НПВС - одна из самых значимых в популяции причин язвенных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Ведущим фактором, способствующим развитию НПВСассоциированных эрозий и язв слизистой оболочки, считают блокаду синтеза простагландинов (в частности, простагландина E 2) под действием этих препаратов. Вероятность появления НПВП-ассоциированных язв и эрозий слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки максимальна в первые 3 мес терапии. У большинства пациентов наблюдают субклиническое течение поражения, однако при наличии нижеперечисленных факторов возможны появление характерных симптомов и формирование осложнений (желудочно-кишечных кровотечений, перфораций). Этими факторами являются следующие:

Пожилой возраст.

Прием НПВС в больших дозах и/или их длительное использование.

Одновременная терапия ГК, антикоагулянтами.

Злоупотребление алкоголем.

Инфекция Helicobacter pylori.

Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе.

Многие ЛС могут вызвать панкреатит (табл. 77-3), особенно при других предрасполагающих факторах (злоупотреблении алкоголем, желчнокаменной болезни, выраженной гипертриглицеридемии). Лекарственный панкреатит, как правило, развивается в течение 1-го месяца приема препарата. Лекарственному панкреатиту, как правило, несвойственно тяжелое течение.

Таблица 77-3. Лекарственные препараты, вызывающие панкреатит

Доказанные

Возможные

Азатиоприн

Диуретики (хлорталидон, этакриновая

Эстрогены

кислота)

Метронидазол

Месалазин

Диуретики (тиазидные, фуросемид)

Парацетамол

Сульфаниламиды

Циметидин

Метилдопа

Нитрофураны

Тетрациклины

Ингибиторы ангиотензинпревращающего

Вальпроевая кислота

фермента

Наркотики (кокаин, амфетамин)

Представители многих классов ЛС могут вызывать разнообразные варианты поражения печени (табл. 77-4). Острое лекарственное поражение печени с некрозом обширных зон гепатоцитов нередко сопровождается выраженной печеночно-клеточной недостаточностью и приводит к смерти. Холестатический вариант лекарственного гепатита редко сопровождается выраженными клиническими проявлениями. Некоторые ЛС могут оказывать канцерогенное действие на ткань печени, особенно при наличии других предрасполагающих факторов, таких как злоупотребление алкоголем, инфекции вирусами гепатитов B и C. В связи с этим назначение значительного количества ЛС требует контроля активности печеночных трансаминаз, маркеров холестаза и показателей синтетической функции печени.

Таблица 77-4. Варианты лекарственного поражения печени и их причины

Вариант поражения

Причины

Некроз гепатоцитов с развитием печеночно-клеточной недостаточности

Симвастатин, парацетамол

Хронический гепатит:

С преобладанием синдрома холестаза;

С преобладанием синдрома цитолиза;

Аутоиммунный гепатит; стеатогепатит

Амоксициллин + клавулановая кислота,

пироксикам, галоперидол

НПВС, галотан, фенитоин, изониазид,

оксациллин

Метилдопа, диклофенак Амиодарон, глюкокортикоиды, тетрациклин, вальпроевая кислота

Гранулематоз печени

Фенилбутазон, аллопуринол

Фиброз

Метотрексат, витамин A (при передозировке)

Лекарственные поражения почек

Частота различных форм поражения почек, индуцированных ЛС, в популяции весьма велика. Считают, что любой лекарственный препарат обладает потенциальной нефротоксичностью. Выделяют острые и хронические лекарственные поражения почек.

К острым относят следующие нарушения.

Один из наиболее распространенных вариантов - острый канальцевый некроз. Среди причин острого канальцевого некроза на первом месте стоят антибактериальные препараты, особенно аминогликозиды (гентамицин и канамицин), а также ампициллин, некоторые цефалоспорины и амфотерицин В. Полусинтетические пенициллины, рифампицин и сульфаниламиды также могут вызвать острый интерстициальный нефрит. Характерным побочным эффектом сульфаниламидов со стороны почек также считают острую обструкцию канальцев. НПВС могут вызвать ОПН не только за счет острого интерстициального нефрита, но и из-за нарушения перфузии почек в результате блокады синтеза почечных вазодилататорных простагландинов.

К числу самых частых причин острого ухудшения функций почек относят рентгеноконтрастные вещества. Развитие ОПН при их введении может быть связано как с нарушениями внутрипочечной гемодинамики, так и с прямым токсическим воздействием контрастных агентов на эпителий почечных канальцев. Профилактика острой канальцевой нефропатии, индуцированной рентгеноконтрастными препаратами, заключается в использовании неионизирующихся контрастов (йогексола, йопромида), достаточной гидратации перед исследованием и предварительном назначении недигидропиридиновых блокаторов медленных кальциевых каналов (верапамила, дилтиазема).

Преходящее повышение концентрации калия и креатинина в крови часто наблюдают при назначении ингибиторов АПФ и

блокаторов рецепторов ангиотензина II у пожилых лиц с распространенным атеросклерозом. Их причиной служит двусторонний атеросклеротический стеноз почечных артерий (ишемическая болезнь почек), при котором эти препараты вызывают дальнейшее ухудшение почечного кровотока. Факторами риска ухудшения функций почек при приеме препаратов, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, считают одновременный прием диуретиков или НПВС, гиповолемию любого происхождения, а также пожилой возраст и наличие атеросклеротического поражения артерий различных локализаций. Подобным больным перед назначением ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II целесообразно проведение УЗИ почечных артерий в допплеровском режиме.

Некоторые ЛС могут вызвать нефропатии с преимущественным поражением клубочка. Описаны случаи быстропрогрессирующего гломерулонефрита при длительном лечении гидралазином. Иммунокомплексный гломерулонефрит может быть индуцирован пеницилламином, препаратами золота, лития.

Среди хронических вариантов поражения почек наибольшее значение имеет анальгетическая нефропатия. Большинство НПВС продают без рецепта, поэтому их прием нередко приобретает бесконтрольный характер.

В развитии анальгетической нефропатии имеют значение длительность употребления и количество принятых НПВС. Описаны больные, употребившие в течение 20-30 лет до 30 кг НПВС. Вероятность анальгетической нефропатии выше при приеме комбинированных препаратов, включающих несколько НПВС.

К факторам риска анальгетической нефропатии относят мигрень, пожилой возраст, хронические суставные боли, бессонницу, боли в спине, одиночество и чувство постоянного недомогания. Больные с названными состояниями нередко принимают НПВС с профилактической целью (предупреждение болей).

Патогенез анальгетической нефропатии складывается из развития тубулоинтерстициального нефрита, дополняемого повреждением почечных сосочков с их последующей кальцификацией. Ведущее значение в развитии анальгетической нефропатии имеет уменьшение интенсивности синтеза почечных простагландинов, сопровождаемое ухудшением почечной гемодинамики с развитием ишемии преимущественно тубулоинтерстициальных структур.

Анальгетическую нефропатию нередко выявляют уже на стадии ХПН. Клиническая картина этого заболевания неспецифична и складывается из полиурии, умеренного мочевого синдрома (эритроцитурии, абактериальной лейкоцитурии). К числу ранних проявлений относят снижение относительной плотности мочи, диагностируемое при пробе Зимницкого. При КТ обнаруживают кальцинацию сосочков. Существует 2 группы диагностических критериев анальгетической нефропатии. ◊ Большие критерии:

♦ ежедневный прием анальгетиков в течение года и более;

♦ уменьшение размеров почек, неровность их контуров и кальцинаты в них при УЗИ;

Профилактика лекарственной болезни заключается в рациональном назначении ЛС с соответствующей коррекцией дозы у пациентов групп риска (пожилых, больных бронхиальной астмой, ХПН). Сведения о ранее принимаемых ЛС требуют детального уточнения. Наиболее надежным источником информации служит медицинская документация (выписные эпикризы, амбулаторные карты). Кроме того, в предупреждении лекарственной болезни сохраняет свое значение борьба с самостоятельным неконтролируемым применением ЛС.